'절반의 성공'이라는데…1·2차 평가지표 모두 유의성 미충족
코오롱티슈진은 21일 오전 10시 서울 강서구 코오롱원앤온리타워에서 열린 TG-C 미국 임상 3상 결과 발표 기자간담회를 열었다.
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이날 전승호 코오롱티슈진 공동대표는 "저는 (이번 임상이) 절대 임상 실패라고 생각하지 않고, 성공은 아니지만 실패도 아닌 절반의 성공이라고 생각한다"며 "하나의 성장통으로 봐주시면 좋을 것 같다"고 말문을 열었다.
전 공동대표는 “TG-C 투여군 자체에서는 기존 임상과 비교해 동등하거나 이를 웃도는 효과가 나타났다”며 “위약군과의 차이를 입증하지 못했지만 원인을 규명해 후속 개발에 반영하겠다”고 밝혔다. 이어 “왜 이런 결과가 나왔는지 원자료(raw data)까지 자세하고 총체적으로 분석할 예정”이라며 “원인 규명뿐 아니라 향후 허가와 후속 절차를 준비하기 위한 작업”이라고 강조했다.
앞서 코오롱티슈진은 지난 20일 오후 5시55분 TG-C의 미국 임상 3상(15302 시험) 결과를 공시했다. 공동 1차 평가지표인 12개월 시점의 VAS 통증 점수와 WOMAC 총점 모두 위약 대비 통계적 유의성을 확보하지 못했다.
VAS 변화량은 TG-C군 -38.7, 위약군 -39.2로 위약군의 개선 폭이 0.5포인트 더 컸다. p값은 0.8322였다. WOMAC 총점은 TG-C군 -27.61, 위약군 -26.54로 TG-C군이 1.07포인트 더 개선됐지만 p값은 0.5701에 그쳤다. 두 지표 모두 일반적인 통계적 유의성 기준인 p값 0.05와 큰 차이를 보였다.
회사가 간담회에서 공개한 4개 부평가지표에서도 위약 대비 유의한 차이는 확인되지 않았다. 간담회 자료 기준 12개월 시점의 WORMS 연골 손상은 TG-C군과 위약군이 각각 18.4%로 같았고 p값은 0.9868이었다. 신체건강지수인 SF-12v2 PCS는 6.98 대 7.66(p=0.4062), 24개월 WOMAC 총점은 -26.79 대 -26.81(p=0.9905), 12개월 HAQ-DI는 -0.22 대 -0.24(p=0.7432)였다. 회사가 공개한 2개 공동 1차 평가지표와 4개 부평가지표가 모두 위약 대비 유효성을 입증하지 못한 셈이다.
회사는 대신 인공무릎관절 전치환술(TKA) 발생률이 TG-C군 0.6%(2명/310명), 위약군 5.3%(8명/151명)로 나타났다는 점을 강조했다. 피셔(Fisher) 정확검정의 명목상 p값은 약 0.0027이었다.
다만 회사 발표 자료에도 공동 1차 평가지표를 충족하지 못해 사전에 설정한 계층적 검정 체계상 TKA 결과는 ‘기술적(descriptive) 수준’으로 해석해야 한다고 명시돼 있다. 전체 사건 수도 10건에 불과하고 구조적 지표인 WORMS에서는 두 군의 차이가 전혀 나타나지 않았다. TKA 발생률만으로 TG-C가 질환 진행을 억제하거나 수술을 지연했다고 단정하기 어려운 이유다.
공시·보도자료·간담회 숫자 제각각
데이터 공개 과정에서도 혼선이 반복됐다. 이날 간담회에서 제시한 지표별 수치가 공시와 일치하지 않았고, 발표 자료 내부에서도 서로 다른 숫자가 사용됐다.
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간담회 요약표에는 12개월 WOMAC 변화량이 TG-C군 -27.57, 위약군 -26.34로 기재됐다. 반면 전날 배포된 보도자료와 간담회 내 추이 그래프에는 TG-C군 -26.34, 위약군 -27.57로 투여군과 위약군의 수치가 반대로 표시됐다. 공시에 기재된 TG-C군 -27.61, 위약군 -26.54와도 다른 값이다.
VAS는 보도자료와 간담회 요약표에 TG-C군 -38.6, 위약군 -39.1로 동일하게 기재됐지만 공시 수치인 -38.7과 -39.2와 일치하지 않았다. p값 역시 공시에는 0.8322, 간담회 자료에는 0.8494로 다르게 표시됐다.
이에 대해 회사 측은 “미국에서 데이터가 전달되는 과정에서 1차와 2차 수정이 반복되면서 수치가 변동돼 오류가 발생했다”며 “공시 수치가 최종 확정 데이터이자 공식적으로 유효한 기준”이라고 해명했다.
회사는 전날 보도자료 오류를 작성 담당자의 실수라고 설명한 데 이어 다음 날 간담회 자료에서도 공시와 다른 숫자와 자료 내부의 상반된 표기를 반복했다. 단순 오기로 보기에는 오류가 여러 자료와 지표에 걸쳐 발생한 만큼, 톱라인 데이터의 관리와 통계 결과 검증, 공시·홍보자료 승인 체계가 제대로 작동했는지 의문이 커지는 대목이다.
원인 분석은 이제 시작…추가 임상 가능성도
회사는 TG-C군에서는 기존 임상과 비슷하거나 더 큰 증상 개선이 나타났지만 예상 밖으로 강한 위약 반응이 장기간 이어지면서 군간 차이를 입증하지 못했다는 설명을 반복했다.
전 공동대표는 “과거 결과가 이번에는 무조건 더 강하게 재현돼야 하는 상황이었는데 위약 효과라는 큰 변수 때문에 이런 결과가 나왔다”고 분석했다. 진통제 사용과 높은 기저 통증 점수, 시험기관이나 평가자별 편차 등이 위약 반응을 키웠을 가능성도 거론했다.
다만 구체적인 원인은 아직 확인되지 않았다. 원인 분석을 총괄할 앤디 웨이만(Andy Weymann, M.D.) 박사는 “임상시험용 물질부터 데이터 판독과 분석까지 A부터 Z까지 조사하겠다”면서도 “본격적인 조사는 아직 시작되지 않았으며 며칠 내 착수할 예정”이라고 했다. 그는 올해 말까지 원인의 윤곽을 파악하는 것을 목표로 제시했지만 최종 조사가 그때까지 끝날지는 장담하기 어렵다고 했다.
이제 남은 희망은 오는 10월 발표될 두 번째 미국 임상 3상(12301 시험)의 톱라인 결과다. 두 번째 시험은 첫 번째 시험과 프로토콜과 설계가 동일하지만 시험기관과 시험책임자, 환자군은 다르다. 노문종 공동대표는 “별개의 독립적인 시험이기 때문에 결과를 예측할 수 없다”고 봤다.
두 번째 시험이 성공하더라도 추가 임상을 추진할 가능성을 배제하기 어렵다. 전 공동대표는 “FDA가 최근 하나의 임상에서도 매우 강력한 결과가 나오면 검토할 수 있다는 방향을 제시했다”면서도 “보수적으로 봤을 때 추가적인 부분이 필요할 가능성이 있다. 원인을 규명하려는 이유도 여기에 있다”고 말했다.
전 공동대표가 언급한 것은 FDA가 지난 6월 공개한 유효성 입증 관련 가이드라인 초안으로 추정된다. 해당 지침은 하나의 적절하고 잘 통제된 임상과 강한 확인적 근거를 조합해 유효성 기준을 충족할 수 있다는 내용을 다루고 있다. 단 FDA는 여러 임상이 수행된 경우 한 시험에서 효과 없음이 확인되면 다른 시험의 긍정적 결과에도 의문을 제기할 수 있다고 명시하고 있다.
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회사는 두 번째 시험에서 유의성이 확인되면 FDA와 협의를 시작하고 규제당국의 요구에 따라 추가 임상을 시행하겠다는 입장이다. 노 공동대표는 “추가 임상의 환자 규모와 기관 수는 FDA와 협의해야 해 지금 단정하기 어렵다”면서도 “1년 시점에서 유효성을 확인하는 시험이므로 (추가 임상 기간은) 1년 정도로 목표하고 있다. 100~200명 정도의 비교적 작은 규모가 될 수 있다”고 내다봤다.
당초 제시했던 2027년 1분기 미국 생물의약품허가신청(BLA)과 2028년 상업화 일정도 지연될 전망이다. 전 공동대표는 “예정했던 일정보다는 늦어질 것으로 보인다”며 “원인 분석과 두 번째 시험 결과가 나온 뒤 일정을 다시 수립하겠다”고 거듭 강조했다. 코오롱티슈진은 지난해 1225억원 규모 CB를 발행하면서 2027년 1분기 FDA 허가 신청을 목표로 제시한 바 있다.
